A história não-linear, narrado por um personagem anónimo, começa com a manhã da morte de Santiago Nasar. Ele acorda de um sonho aparentemente sem sentido de pássaros e árvores. O leitor fica sabendo que Santiago vive com sua mãe, Plácida Linero, o cozinheiro, Victoria Guzmán, a filha da cozinheira, Divina Flor. O pai de Santiago, Ibrahim, está morto; após a morte de Ibrahim, Santiago assumiu a fazenda da família.
No dia da morte de Santiago Nasar, o bispo pretende vir de barco, para abençoar o casamento de Ângela Vicario e Bayardo San Román, embora as suas bênçãos, como o leitor aprende, mais tarde, será de nenhum uso. Como a cidade se prepara para a chegada do Bispo, os irmãos gêmeos de Angela, Pedro e Pablo sentar na loja de leite local, a fim de vigiar Santiago, para que possam realizar os seus planos de assassiná-lo.
O leitor aprende gradualmente da história de Angela Vicario: seu noivo, Bayardo San Román, era um estrangeiro que tinha chegado à cidade para encontrar uma noiva. Depois de encontrar Ângela, Bayardo decidiu casar com ela.
Na noite anterior ao dia do casamento, festas em preparação aconteceram em um prostíbulo local dirigida por Maria Alejandrina Cervantes, onde o narrador esteve com Santiago e os gêmeos Vicário até o início da manhã. Os gêmeos Vicário tinha saído para casa ao descobrir que sua irmã tinha sido devolvida silenciosamente por Bayardo San Román em desgraça, depois que ele descobriu que ela não era virgem como havia sido previsto. Os gêmeos, prevendo a desgraça de sua família, obrigam a irma a dizer o nome do culpado, e ela diz o nome de Santiago Nassar. Os irmaos entao começaram a planejar sua vingança homicida.
Uma vez que chega de manhã, os gêmeos se dirigem para a cidade anunciando seus planos para todos que quiserem ouvir. No entanto, apesar do fato de que quase toda a cidade conhecesse sobre o assassinato antes que ela ocorresse, ninguém acaba contando para Santiago, porque eles não conseguem encontrá-lo, eles não acreditam que os gêmeos sejam capazes de matar Santiago.
O assassinato ocorre. Após o assassinato, a família Vicario deixa a cidade devido ao escândalo e vergonha em torno dos eventos do casamento de Angela e do assassinato de Santiago. Bayardo San Román sai da cidade, bem como sua família que vem de barco e para pega-lo. Os gêmeos Vicário são presos por três anos, e depois, Pablo se casou com sua amante e Pedro sai para as forças armadas.
O leitor descobre que somente depois que Bayardo voltou Angela para a familia, essa cai de amores por ele. Depois que ela se afasta da cidade com sua família, Angela lhe escreve uma carta a cada dia por 17 anos. No final de 17 anos, retorna Bayardo San Román e eles finalmente se casam.
O narrador termina o livro com a história real do assassinato de Santiago Nasar. Seu amigo Cristo Bedoya tinha freneticamente procurado Santiago, na manhã do crime para adverti-lo do plano, mas Cristo Bedoya não conseguiu encontrar Santiago, que na verdade era a casa de sua noiva Flora Miguel. Quando o pai de Flora Miguel descobre que, segundo Santiago, adverte que os gêmeos chegar a Santiago. Santiago só compreende o que o pai de Flora Miguel está dizendo que ele morreu, esfaqueada do lado de fora de sua porta principal.
O leitor fica especulando se ou não os gêmeos na verdade queria matar Santiago. Pode-se presumir que, no final, os gêmeos Santiago só matou porque era isso que todos esperam por deles. E nunca se descobre que fora realmente Santiago Nassar quem disvirginara Angela Vicario.
O livro inspirou o diretor Italiano Francesco Rossi a fazer um filme em 1987 e tambem virou um musical da Broadway em 1995 com libretto de Graciela Daniele e Jim Lewis.
Embora sem qualquer referencia a mae de Santiago, Gabriel tem outro personagem com sobrenome Linero: Prudencia, uma senhora de Riohacha que vai para Roma a fim de conhecer o papa, no conto Dezessete Ingleses Envenenados do livro Doze Contos Peregrinos.
No blog Chronicle of a Death Foretold, Eric Perteson destrinchou o livro e criou uma linha do tempo muito detalhada de todos os acontecimentos que culminaram com a morte de Santiago Nasar.
Nesta obra, apresenta-se as perspectivas, motivos, liberdade e fantasia de um estilo que iria desenvolver em obras que o consagraram como um dos maiores escritores do século. O tema central desta coletânea é a morte. Apresentando-se de diversas maneiras, ela é uma presença inevitável, resumo de toda uma experiência de vida que define os personagens. Há histórias de mortos adquirindo consciência da morte, naquela faixa intermediária entre o ser vivo - ainda consciente - e o ser morto - que pretende adquirir consciência como o homem que é "corpo" e "caveira"do conto "A terceira renúncia". Há, também, vidas que são como mortes, como nos contos "A outra costela da morte" e "Eva está dentro de seu gato". Essa mesma morte apresenta-se como uma solução para o problema existencial, pois propicia uma plenitude impossível de ser obtida no decorrer da vida, como em "Nabo, o negro que fez esperar os anjos". Em Olhos de Cão Azul, o autor recria a realidade hispano-americana mágica, inserindo nela o homem contemporâneo com sua problemática existencial, seus enigmas e sonhos. Neste universo móvel e descentrado, ele inventa um espaço para o real e resgata o mundo americano do esquecimento, criando uma literatura autônoma e original. Um excelente exemplar do realismo fantástico.
